Le rôle crucial des polynucléaires neutrophiles se précise dans la granulomatose avec polyangéite

Le rôle crucial des polynucléaires neutrophiles se précise dans la granulomatose avec polyangéite : des cibles thérapeutiques potentielles identifiées par protéomique

  • La granulomatose avec polyangéite (GPA) est une vascularite caractérisée par une inflammation des vaisseaux et une atteinte pulmonaire et rénale. C’est une maladie systémique, mortelle en l’absence de traitement. Les polynucléaires neutrophiles sont des acteurs majeurs de la GPA car ils sont responsables de la nécrose des vaisseaux.

  • L’équipe de Véronique Witko-Sarsat en collaboration avec le Service de Médecine interne de l’hôpital Cochin et du Centre National de Référence des Vascularites et de la Sclérodermie Systémique dirigé par Luc Mouthon a démontré que le protéome des neutrophiles de patients non traités, différait nettement de celui des contrôles sains et des patients en rémission. Plusieurs protéines impliquées dans la reconnaissance des neutrophiles apoptotiques et permettant leur élimination du site inflammatoire sont dérégulées aboutissant à la persistance de l’inflammation. Ces protéines pourraient constituer de nouvelles cibles thérapeutiques pour traiter ce type de  vascularite.
  • Cette étude translationnelle en collaboration avec la plateforme de protéomique 3P5, est publiée dans Kidney International.

Les polynucléaires neutrophiles sont des acteurs majeurs de la GPA qui est une vascularite associée à des autoanticorps anti-neutrophiles appelés ANCA. Les  neutrophiles jouent un rôle clé dans la GPA puisque la grande majorité des patients présentent des autoanticorps anti-neutrophiles ou ANCA dirigés contre la protéinase 3 (PR3). Il est bien admis que la persistance des neutrophiles activés au site inflammatoire entraîne la nécrose des petits vaisseaux mais les mécanismes moléculaires restent mal connus.

L’objectif du programme hospitalier de recherche clinique national PHRC-NEUTROVASC a donc été de tester si les neutrophiles pouvaient servir de marqueurs d’évolution de la maladie et, le cas échéant d’identifier les mécanismes moléculaires intrinsèques activés dans les neutrophiles de patients atteints de GPA. Grâce aux cohortes de patients du Centre National de Référence des Vascularites et de la Sclérodermie Systémique de l’Hôpital Cochin, l’équipe de Véronique Witko-Sarsat a montré pour la première fois que le protéome des neutrophiles de patients était très différent de celui des sujets sains. Cette étude a également révélé que les neutrophiles de patients avaient une activité différente selon que le patient était en poussée (avant traitement) ou en rémission. Ces différences étaient exacerbées après apoptose démontrant que les voies de mort programmée étaient très perturbées dans les neutrophiles de patients en poussée mais étaient partiellement normalisées après traitement.

L’identification par spectrométrie de masse des protéines « pathologiques » notamment l’annexine-A1 et la calréticuline impliquées dans la reconnaissance des neutrophiles apoptotiques par les macrophages et permettant leur élimination du site inflammatoire explique le défaut de résolution de l’inflammation et la nécrose vasculaire observée chez les patients. De façon intéressante, dans les neutrophiles de patients ayant une atteinte rénale, ces protéines font partie d’un complexe membranaire associé à la phospholipidscramblase 1 et à l’autoantigène PR3 et pourraient servir de biomarqueurs de l'activité de la maladie.

Ce travail a permis de montrer pour la première fois que la GPA est associée à une dérégulation intrinsèque des voies de mort des neutrophiles et que l’expression de l’autoantigène PR3 et de ses protéines partenaires sont des maillons essentiels de la physiopathologie de la GPA. Cette étude clinique associée à l'analyse protéomique du neutrophile est une ressource unique et devrait permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Les thérapeutiques actuelles basées sur les corticoïdes et les immunosuppresseurs permettent des rémissions, avec cependant un taux élevé de récidives et des effets secondaires invalidants. Cette étude met l’accent sur la nécessité de développer des stratégies visant à réguler les neutrophiles pour proposer des traitements curatifs qui font actuellement défaut.

Légende de la figure

Les neutrophiles de patients atteints de GPA ont un dérèglement intrinsèque dans les voies de mort et dans les mécanismes qui permettent la reconnaissance des neutrophiles apoptotiques par les macrophages. Ce dérèglement résulte en la persistance de l‘inflammation et la destruction des vaisseaux par les neutrophiles activés.

En savoir plus

Proteomic analysis of neutrophils in ANCA-associated vasculitis reveals a dysregulation in proteinase 3-associated proteins such as annexin-A1 involved in apoptotic cell clearance.  Judith Everts-Graber, Katherine R. Martin, Nathalie Thieblemont, Julie Mocek, Arnaud Roccabianca, Philippe Chafey, Morgane Le Gall, Pascale Tacnet-Delorme, Chris P. Reutelingsperger, Jean-Marc Naccache, Bernard Bonnotte, Alexandre Karras, Xavier Puéchal, Loïc Guillevin, Benjamin Terrier, Philippe Frachet, Mauro Perretti, Luc Mouthon and Véronique Witko-Sarsat. Kidney International (2019) 96, 397–408.

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