Granulomatose avec polyangéite (Wegener)

La granulomatose avec polyangéite (Wegener) est une vascularite nécrosante associant une inflammation de la paroi vasculaire et une granulomatose péri- et extravasculaire. Sur le plan clinique, la granulomatose avec polyangéite (GPA) se caractérise dans sa forme complète, par des signes ORL, une atteinte pulmonaire et une atteinte rénale. D'autres manifestations systémiques de vascularite peuvent également être présentes. La GPA est une maladie grave, mortelle en l'absence de traitement. Toutefois les thérapeutiques actuelles permettent de contrôler l'évolution, de la guérir dans la plupart des cas, même si les rechutes restent fréquentes.

 

 

PATHOGENIE DE LA MALADIE

Les mécanismes pathogéniques de la GPA ne sont pas complètement connus même si ils sont aujourd’hui mieux compris (1). La découverte des ANCA, a montré qu’un anticorps pathogène pouvait être directement impliqué dans l’atteinte vasculaire (Cliché 1).

Sous l’effet d’un antigène inconnu et de certaines cytokines (anti-TNFa et IL1b), les polynucléaires neutrophiles expriment à leur surface la protéinase 3 cytoplasmique. Les anticorps anti-PR3 sont alors produits. Les polynucléaires et les monocytes vont progressivement rouler puis adhérer à la paroi vasculaire, grâce à des molécules d’adhérence (sélectine, LFA-1 etc…). Ils libèrent, sous l’effet des cytokines et des ANCA, divers éléments (oxygène actif..) qui contribuent à l’agression de la paroi vasculaire. Les ANCA sont aussi responsables d’une agression vasculaire directe. La PR3 elle-même participe à ces phénomènes. La thrombose du vaisseau est l’étape suivante. La formation du granulome est secondaire, faisant appel à des sous-populations lymphocytaires dont le rôle respectif est mal élucidé. En outre, selon le stade de la maladie, le rôle respectif de la granulomatose et de la vascularite varie. Certaines formes, souvent plus précoces sont granulomateuses d’autres, plus tardives sont à prédominance vasculaire inflammatoire.

 

 

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

La GPA comprend, sur le plan anatomopathologique, une nécrose ischémique en "carte de géographie" qui se traduit par la formation d'abcès amicrobiens et une granulomatose polymorphe qui associe des polynucléaires, des lymphocytes et des cellules géantes multinucléées.

La vascularite touche des vaisseaux de petit calibre (artérioles, capillaires, et parfois veinules) et plus rarement de moyen calibre (Figure 1, Figure 4.1, Figure 4.2 et Figure 4.3). La vascularite est souvent difficile à individualiser en raison de la prédominance des granulomes. Le granulome n’est pas spécifique, comportant des cellules géantes.

Le diagnostic histologique peut être obtenu par des biopsies orientées. Comme toujours, il faut biopsier les sites intéressés cliniquement et prélever sans faire courir de risque au malade. Le souhait d’obtenir une preuve histologique est parfois contrebalancé par la sécurité des patients.

Quels sites faut-il biopsier ?

-          la biopsie pulmonaire peut concerner un nodule ou le parenchyme d’un malade ayant présenté une hémorragie alvéolaire. La biopsie des nodules montre le granulome palissadique au sein duquel les vaisseaux présentent une vascularite artériolaire. En cas d’hémorragie alvéolaire, on trouve essentiellement une capillarite. La biopsie pulmonaire est orientée par vidéoscopie. La thoracotomie est un geste lourd, dont la mortalité et la morbidité ne sont pas négligeables. On peut donc discuter l’opportunité d’un tel geste, notamment chez un malade qui présente un tableau clinique très évocateur et des ANCA de type cytoplasmique diffus, anti-PR3 en Elisa (Cliché 1).

-          La biopsie naso-sinusienne est simple à réaliser mais nécessite une bonne technique, avec des prélèvements nombreux, en zone granulomateuse, plus qu’en zone de nécrose. Sa rentabilité est plus faible que la biopsie pulmonaire.

-          La biopsie rénale. Elle doit impérativement être faite dès qu’il y a des anomalies du sédiment urinaire, une protéinurie et/ou une altération, même modérée de la fonction rénale. Elle permet de rechercher la glomérulonéphrite extra-capillaire, de juger du degré de l’atteinte parenchymateuse et de rechercher les signes directs de la vascularite.

-          La biopsie musculaire ou neuro-musculaire : utile et très rentable lorsque le malade présente une neuropathie périphérique.

-          La biopsie de l’artère temporale est de bonne rentabilité chez les malades qui ont des céphalées. Sa pratique systématique n’est pas validée.

 

 

FORMES GENERALISEES ET FORMES LOCALISEES

Au cours de la GPA, on distingue :

-          les formes généralisées/diffuses caractérisées par :

1.       une atteinte rénale ;

2.       et/ou une hémorragie alvéolaire importante et évolutive ;

3.       et/ou par l’atteinte d’un ou de plusieurs autres organes, en particulier s’il s’agit d’un organe vital, avec des signes généraux ;

-          les formes limitées/localisées, principalement respiratoires (ORL et/ou pulmonaire sans hémorragie alvéolaire), sans atteinte rénale, mais parfois aussi cutanées, sans altération de l’état général et qui n’engagent pas le pronostic vital (30 % des cas de GPA environ).

Le passage d’une forme localisée/limitée à une forme généralisée/diffuse, et vice versa, est possible au cours de l’évolution de la maladie.

 

 

SIGNES CLINIQUES

Il s'agit d'une maladie rare et on évalue sa prévalence à 3/100.000 habitants. Il semble exister un gradient nord-sud actuellement, avec une plus grande fréquence de vascularite ANCA+ dans les pays nordiques. La GPA intéresse les deux sexes. L'âge moyen de survenue est de 45 ans. Des formes on été décrites chez le sujet très âgé et chez l'enfant. Les principales manifestations cliniques sont résumées dans le Tableau I (1,2).

 

Les manifestations ORL

Les signes ORL sont souvent ceux qui révèlent la maladie. Ils peuvent persister plusieurs mois et rester méconnus jusqu’à ce que de nouvelles manifestations surviennent. Une sinusite, une rhinite traînante sont habituelles (Cliché 2). Le scanner peut montrer une destruction osseuse. Il est indispensable au diagnostic et à l’évaluation des lésions. Une sinusite, des épistaxis, une surdité sont aussi décrits. Une sténose sous glottique est plus rare. Enfin la région orbitaire peut être intéressée avec un tableau initial de pseudotumeur inflammatoire, d’exophtalmie unilatérale.

 

Les manifestations pulmonaires (3)

Les signes d'appel pulmonaires sont non spécifiques : toux, dyspnée, douleurs thoraciques, hémoptysies. La radiographie du thorax et le scanner montrent des nodules, unis ou bilatéraux, uniques ou multiples, excavés dans la moitié des cas (Cliché 3 et Cliché 4). Ils ont souvent une paroi épaisse. Ils peuvent être très nombreux mais, en général, inférieurs à 10. Leur survenue est parallèle à la progression de la maladie. Des infiltrats pulmonaires uni ou bilatéraux, peuvent également être observés. Un épanchement pleural peut s'y associer. La fibroscopie bronchique peut mettre en évidence des sténoses (Cliché 5), conséquence de la granulomatose. Elles sont souvent très difficiles à traiter. On peut également mettre en évidence des masses pulmonaires pseudo-tumorales.

L'hémorragie alvéolaire est une des manifestations pulmonaires graves de la GPA (Cliché 6 et Cliché 7). Un syndrome de détresse respiratoire peut la compliquer. L'association des signes pulmonaires et d'une insuffisance rénale définit le syndrome pneumo-rénal dont la survenue évoque un certain nombre de vascularites dont la GPA.

 

Les manifestations rénales sont univoques. Il s'agit d'une insuffisance rénale rapidement progressive avec histologiquement une glomérulonéphrite extra-capillaire à croissants (cliché 8). L'immuno-fluorescence est négative.

L'atteinte rénale peut conduire à une insuffisance rénale terminale. Son dépistage est essentiel. La recherche de l’hématurie et de la protéinurie est indispensable au moment du diagnostic et lors de chaque consultation de surveillance. Seule la biopsie rénale permet de faire le diagnostic de glomérulonéphrite extra-capillaire. Non dépistée, ni traitée à temps, elle évolue vers une insuffisance rénale, sévère. Il est important de traiter vite car une réversibilité partielle ou totale peut être obtenue sous traitement spécifique, corticoïde et immunosuppresseur voire échanges plasmatiques en cas d’insuffisance rénale sévère.

L’insuffisance rénale peut aussi avoir d’autres causes qu’il ne faut pas méconnaître : sténose urétérale responsable d’une hydronéphrose uni- ou bilatérale.

Chez un patient traité, l’insuffisance rénale peut aussi avoir une cause iatrogène.

 

Autres manifestations

Les autres manifestations cliniques sont celles de l'on observe dans les autres vascularites (voir chapitres précédents). Nous insisterons toutefois sur la possibilité de manifestations neurologiques périphériques qui ne sont pas spécifiques de la maladie, des signes cutanés traduisant l'atteinte des vaisseaux de petit calibre. Il peut aussi y avoir des manifestations articulaires et/ou musculaires. Une forte incidence de complications thrombo-emboliques a été décrite dans les 4 premiers mois de la maladie en pleine phase d’activité.

 

 

EXAMENS BIOLOGIQUES ET IMMUNOLOGIQUES

La GPA s'accompagne d'un élément immunologique essentiel au diagnostic et peut-être au suivi de la maladie. Il s'agit de la présence d'ANCA de type cytoplasmique diffus. Ils sont présents dans plus de 80 % des formes diffuses et dans environ 50 % des formes localisées de la maladie. Il s'agit d'un anticorps dirigé contre la protéinase 3 (Cliché 1). L'anticorps isolé au cours de la GPA est très spécifique et a donc une importante valeur diagnostique. Dans certaines conditions, sa présence peut suffire, associée à une clinique évocatrice. Par contre, il ne permet pas d'éviter la biopsie rénale qui permet, non seulement d'établir un diagnostic mais aussi de donner des renseignements sur le pronostic de l'atteinte rénale en montrant le caractère récent ou ancien des lésions, ainsi que leur étendue.

 

La persistance d’ANCA anti-PR3 sous traitement est un facteur prédictif de la survenue de rechute (4). Leur disparition ne permet cependant pas de prédire l'absence de rechute. Une augmentation significative du taux des cANCA PR3 fait craindre la survenue d’une rechute (5). Mais deux études prospectives dans la GPA ont montré qu’en cas d’augmentation du taux des ANCA, 29 à 60 % des patients ne rechutent pas à 1 an (6,7). Cela veut dire que si l’on avait traité, ce serait 29 à 60 % de patients en trop qui auraient été traités. On ne peut donc utiliser isolément le taux des ANCA comme élément d'adaptation thérapeutique.

 

 

Évolution et pronostic

Non traitée, la GPA avait une mortalité à 1 an d’environ 70 %. Sous traitement, une rémission est obtenue dans plus de 80 % des cas. Les rechutes sont fréquentes, quelque soient leurs caractéristiques. Elles surviennent dans plus de 50 % des cas. Malgré cela, le taux de survie atteint maintenant 75 % à 10 ans (4).

Le pronostic de la GPA est lié à divers facteurs (5) : l’âge élevé, l’insuffisance rénale sont des facteurs de mauvais pronostic associés à une mauvaise réponse au traitement. L’atteinte ORL est associée à un meilleur pronostic. Pour aider le clinicien à proposer la thérapeutique la plus appropriée et éviter notamment le sur-traitement au cours de la PAN, de la MPA et du SCS, nous avons proposé un score pronostique FFS (Five Factor Score) qui a été actualisé (8). Ce nouveau score s’applique aussi à la GPA. Il tient compte des manifestations associées à une surmortalité à savoir l’existence d’un âge supérieur à 65 ans, d'une cardiomyopathie spécifique, de manifestations gastro-intestinales, d’une insuffisance rénale définie par une créatininémie stabilisée supérieure à 150 µmol/l et de l’absence de manifestations ORL (Tableau II) (8). En l’absence de ces 5 facteurs pronostiques défavorables, le FFS est nul et la mortalité est de 9 % à 5 ans. Lorsqu’un facteur est présent, le FFS est de 1 et la mortalité est de 21 % à 5 ans. Lorsque plus d’un facteur est présent, la mortalité est de 40 % (8).

Les facteurs initiaux associés à une rechute sont la présence d’ANCA PR3 au diagnostic, une atteinte cardiaque et une clairance de la créatinine > 60 ml/mn (4,5).

 

 

TRAITEMENT DE LA GRANULOMATOSE AVEC POLYANGEITE

Le traitement de la GPA repose sur l'association de corticoïdes et d’immunosuppresseurs. Dans les formes systémiques, il a été démontré que les corticoïdes, lorsqu'ils sont prescrits seuls, ne permettent pas d'obtenir et de maintenir la rémission. Les premières observations de rémission prolongée et de guérison ont été obtenues lorsque le cyclophosphamide était associé à la corticothérapie (1). Cette combinaison est considérée comme étant le "gold standard". Néanmoins, le devenir des malades atteints de GPA montre que les rechutes surviennent chez plus de la moitié des patients recevant un traitement prolongé et que le contrôle de l'affection nécessite un traitement long, dont la durée totale est parfois difficile à définir. Une des conséquences est la survenue d'effets secondaires fréquents et sévères. Hoffman et coll. (1) ont démontré que le risque de survenue d'un cancer vésical était multiplié par 33, le risque de lymphome par onze, celui de tumeur solide par 2,4 avec les protocoles prolongés de cyclophosphamide per os.

Le traitement des vascularites associées aux ANCA fait appel à un traitement initial dit d’attaque dont l’objectif est la mise en rémission du patient. Dès que celle-ci est obtenue, un traitement d’entretien est alors débuté dont l’objectif est le maintien de cette rémission.

 

Corticoïdes

La dose initiale de corticoïdes est de 1 mg par kilo et par jour. Elle est parfois précédée d'un ou plusieurs bolus de méthylprednisolone (15 mg par kilo et par jour). Après un traitement initial de trois semaines, les corticoïdes doivent être diminués mais les habitudes thérapeutiques varient selon les médecins. En France, la tradition, plus que le résultat d'études contrôlées, consistait à traiter avec des doses relativement élevées de prednisone. Les études américaines visent à essayer de viser un sevrage cortisonique à 6 mois (9,10). L'European systemic vasculitis trial group (EUVAS) recommande des doses et durées intermédiaires à celles employées dans les études américaines ou françaises (11).

Objectivement, les résultats cliniques sont comparables, quelque soit le mode de décroissance de la corticothérapie mais le risque iatrogène incite aujourd’hui à réduire au maximum les doses de corticoïdes. En pratique, il est souhaitable dès la fin du premier mois de réduire massivement la dose de corticoïdes puis de diminuer progressivement la posologie sans descendre en dessous de 15 mg/jour avant le 4ème mois pour une durée totale de 12 à 18 mois de traitement.

L'ostéoporose cortisonique doit être combattue par une activité physique régulière, une alimentation riche en calcium, une supplémentation vitamino-calcique et un bisphosphonate, d'autant plus que la masse osseuse est initialement basse.

 

Le cyclophosphamide

Le consensus sur les modalités d'utilisation du cyclophosphamide n'a pas été obtenu. La forme orale est prescrite à raison de 2 mg par kilo et par jour (1) et peut être adaptée à la réponse thérapeutique, à la survenue d'effets secondaires et à l'âge. La durée du traitement varie d'un pays à l'autre (1,11).

Les bolus de cyclophosphamide ont également été proposés. Les résultats obtenus sont comparables dans toutes les études. Elles démontrent que l'administration discontinue intraveineuse permet à court terme d'obtenir un résultat superposable à celui obtenu grâce au cyclophosphamide par voie orale. Néanmoins, la tolérance est meilleure par voie veineuse en rapport avec une moindre dose cumulative administrée. Dans notre expérience, le traitement par bolus est efficace et permet d'obtenir la rémission dans plus de 80 % des cas. Le nombre de rechutes à distance reste élevé. La stratégie thérapeutique qu’il convient de développer doit donc être centrée sur les traitements de maintien de la rémission. En pratique, le cyclophosphamide est prescrit à la dose de 0,5 à 0,7 g par mètre carré. Après 3 perfusions à 15 jours d’intervalle, nous recommandons l’administration toutes les trois semaines jusqu’à obtention d’une rémission complète. Habituellement, 6 bolus sont nécessaires en 3 mois avant le relais par un traitement d’entretien.

 

Autres traitements immunosuppresseurs et nouveaux médicaments.

L'azathioprine était classiquement le traitement d'entretien de première intention. Il est efficace et bien toléré. Après obtention d’une rémission sous cyclophosphamide et corticoïdes, il n’y a pas plus de rechutes à 18 mois en cas de relais par l’azathioprine qu’en cas de poursuite du cyclophosphamide (11). L'azathioprine induit moins d'effets secondaires à long terme que le cyclophosphamide. La dose thérapeutique initiale est de 2 à 3 mg par kilo et par jour. La durée minimale de ce traitement immunosuppresseur « d’entretien » habituellement conseillée est de 18 à 24 mois, mais la durée optimale de ce traitement n’est pas encore établie aujourd’hui. Les rechutes restent fréquentes, en général après arrêt de l’azathioprine (4).

 

Le méthotrexate est également employé dans certaines GPA. La dose hebdomadaire est de 0,3 mg/kg/semaine. Son efficacité est inférieure à celle du cyclophosphamide. Même si le méthotrexate est proposé pour diminuer les effets indésirables iatrogènes, il est également responsable d'effets secondaires : toxicité hépatique, pneumonie d'hypersensibilité, hypoplasie médullaire transitoire, etc.

En traitement d’attaque ainsi que dans certaines rechutes, le méthotrexate représente une alternative au cyclophosphamide, en association à la corticothérapie, dans des formes de GPA ne mettant pas en jeu le pronostic vital. Des résultats encourageants ont ainsi été rapportés des études ouvertes (12). La seule étude contrôlée a testé l’administration de 12 mois de méthotrexate ou de cyclophosphamide, en plus de la corticothérapie, chez des patients atteints de vascularite ANCA + sans atteinte vitale (13). A 6 mois, il n’a pas été noté de différence dans la fréquence de mise en rémission. Par contre, les patients ont rechuté plus souvent sous méthotrexate que sous cyclophosphamide. Cette étude confirme l’intérêt de ne pas interrompre l’immunosuppression à 12 mois et qu’un certain nombre de patients répondent au méthotrexate seul. Néanmoins, cette stratégie ne se conçoit que dans certaines GPA peu sévères initialement, à fonction rénale normale ou sub-normale, et avec une surveillance particulièrement attentive.

Comme traitement d’entretien, le méthotrexate représente aussi une alternative après obtention d’une rémission sous corticoïdes et cyclophosphamide (14-17). Le méthotrexate permet de maintenir la rémission dans plus de 80 % des cas (24) mais les rechutes après l’arrêt s’observent encore chez plus de la moitié des patients (4,16). Dans le seul essai randomisé contrôlé, l’azathioprine et le méthotrexate ont montré une efficacité comparable en traitement d’entretien pendant 12 mois, après mise en rémission obtenue par corticothérapie et bolus de cyclophosphamide, avec un sevrage de la corticothérapie à 18 mois (17). Les résultats sont aussi comparables avec 10 ans de suivi (4).

 

Le rituximab (anti-CD20) a été plus récemment validé comme traitement d’induction des GPA et MPA sévères, associées aux ANCA, en association avec la corticothérapie. Il représente une alternative efficace au cyclophosphamide des formes sévères. Les études ouvertes préliminaires concernaient des patients atteints de GPA réfractaires dans 3/4 des cas (18). Elles ont toutes été positives à ce jour sauf une (19). Une mise en rémission complète a ainsi été rapportée chez 83 % des patients traités et chez 75 % de la plus grande série rétrospective de vascularites associées aux ANCA (20). Un délai de 3 mois est parfois nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique maximal. Les patients atteints de granulomatose rétro-orbitaire ne répondent pas toujours ni ceux avec sténose sous glottique (19-21). Un traitement d’entretien est nécessaire après obtention d’une rémission par le rituximab. L’étude de la repopulation des cellules B et/ou de la réascension des ANCA pourrait permettre de définir le meilleur moment pour envisager un retraitement par le rituximab (20). Deux études prospectives multicentriques contrôlées ont comparé le rituximab au cyclophosphamide, en traitement d’induction, associé à une corticothérapie conventionnelle. Le taux de mise en rémission complète n’est pas moindre avec le rituximab qu’avec le traitement classique de cyclophosphamide avec un profil de tolérance comparable à court terme (9,22,23). Par contre, en cas de rechute, le rituximab est associé significativement à un meilleur taux de mise en rémission que le cyclophosphamide (23). Il doit donc être privilégié par rapport au cyclophosphamide en traitement d’induction des formes actives sévères chez les patients en rechute ou les femmes en âge de procréer.

Le rituximab est également très utile à faible dose en traitement d’entretien (500 mg tous les 6 mois pendant 18 mois après la rémission) où il représente une véritable avancée thérapeutique. Dans une étude contrôlée, nous avons montré qu’il permettait de diviser par 6 la probabilité de rechute sévère au 28ème mois par rapport à un traitement d’entretien classique d’azathioprine poursuivi pendant 22 mois (24). Dans la pratique, après un traitement d’induction, le rituximab a pu être poursuivi chez 92 % des patients en entretien, témoignant à la fois d’une efficacité et d’une tolérance correcte (21). Une prophylaxie contre la pneumocystose est indispensable.

 

L’infliximab a parfois été utilisé en traitement d’attaque bref des GPA réfractaires, après échec d’un traitement conventionnel, sans immunosuppresseur associé. Une rémission est obtenue avec l’infliximab dans plus de 80 % des cas dans les études ouvertes ayant inclus au total 35 patients atteints de GPA en échec thérapeutique. Une étude pilote conduite par le GFEV a comparé le rituximab à l’infliximab dans ces formes de vascularite rebelles à plusieurs lignes d’immunosuppression, sans grande différence à court terme et sur de petits effectifs. La seule étude contrôlée publiée a comparé l’etanercept et un placebo en plus du traitement conventionnel chez des patients atteints de GPA (10). Aucun bénéfice n’a été obtenu sous etanercept comme traitement de maintenance ni peut-être d’induction mais les patients ayant reçu l’etanercept en association avec le cyclophosphamide ont développé davantage de néoplasies solides que ceux ayant reçu le placebo. Il s’agissait de la première étude qui détectait une augmentation de l’incidence des cancers solides sous anti-TNF, posant la question de la potentialisation de l’effet carcinogène de l’immunosuppresseur notamment dans cette maladie. La survenue de complications infectieuses sévères a aussi été rapportée sous l’association d’infliximab et de cyclophosphamide.

 

D'autres médicaments (mycophénolate mofétil, voire leflunomide ou deoxyspergualine) ont été essayés chez un nombre limité de malades. Ils ont toujours été prescrits en traitement d'entretien ou chez des malades qui rechutent ou qui présentent une forme réfractaire à une association de corticoïdes et de cyclophosphamide. Les résultats initiaux méritent confirmation et leur utilisation ne peut pas être généralisée pour le moment. Dans ces cas de vascularite en rechute ou réfractaire, il est conseillé de discuter chaque observation avec les centres de référence et de compétences. Le centre de référence met aussi à disposition des informations actualisées sur les critères diagnostiques, les outils de suivi, les recommandations thérapeutiques et les protocoles en cours (www.vascularites.org).

 

Les immunoglobulines par voie intraveineuse ont été essentiellement employées chez les malades qui rechutent au cours d'une vascularite avec ANCA. Elles ont également été testées chez des patients non traités. Les résultats qui ont été obtenus montrent une efficacité de ce traitement qui permet également d’obtenir une diminution du titre des ANCA. Néanmoins, un certain nombre de malades rechutent à l’arrêt des perfusions limitant l’intérêt de cette thérapeutique, qui est dans l'ensemble bien tolérée. Ce traitement peut être utile pour passer un cap chez certains patients avec une vascularite active et une sévère immunodépression. Les immunoglobulines sont administrées par voie intraveineuse à la dose de 2 g par kilo chaque mois. Nous recommandons une perfusion échelonnée sur 4 jours, d’autant plus que le malade souffre d'une insuffisance rénale.

 

Les échanges plasmatiques

Il n'y a pas d'indication de première ligne des échanges plasmatiques dans la GPA. Néanmoins, les échanges plasmatiques sont indiqués dans les formes sévères de vascularites associées aux ANCA avec insuffisance rénale évoluée. Dans une étude européenne randomisée contrôlée, ils se sont montrés significativement supérieurs aux bolus de méthylprednisolone chez des patients avec une créatininémie initiale supérieure à 500 mmol/l pour diminuer le nombre de patients dialysés à 3 et 12 mois (25). Néanmoins, ils n’affectent pas la survie globale et il est probable que le bénéfice rénal ne se maintienne pas sur le long terme. Certains auteurs le préconisent aussi dans les hémorragies alvéolaires mais sans documentation scientifique actuellement disponible. Une étude internationale est en cours.

 

Place du triméthoprime-sulfaméthoxazole

En plus du traitement des formes localisées de GPA et de la prophylaxie des pneumocystoses, le triméthoprime-sulfaméthoxazole a probablement un rôle dans le maintien des rémissions. Dans une étude randomisée contrôlée en double insu, l'administration de 2 comprimés de BactrimÒ Forte pendant 2 ans a permis de diminuer de façon significative le taux de rechute par rapport à celle d'un placebo chez des patients en rémission complète (26). La réduction des rechutes était parallèle à la diminution de la fréquence des infections mais non corrélée au titre des ANCA.

 

Prévention et dépistage des complications thrombo-emboliques.

Elles doivent faire partie de la prise en charge initiale.

 

Dépistage et prise en charge des facteurs de risque cardio-vasculaire.

Il y a une augmentation de la fréquence des complications cardio-vasculaires au cours des vascularites associées aux ANCA nécessitant un dépistage et une prise en charge des facteurs de risque cardio-vasculaire associés.

 

Autres points de surveillance et de prise en charge

Sous traitement, un certain nombre d’effets secondaires peuvent survenir : infectieux à court terme, avec en particulier une pneumonie à Pneumocystis jirovecii, malin à long terme avec la survenue de cystopathies sous cyclophosphamide, de lymphomes et de tumeurs solides. La gravité de la maladie justifie cependant l’utilisation de traitements lourds.

La prophylaxie des infections est justifiée. Elle est obligatoire contre la pneumocystose pulmonaire et fait appel au cotrimoxazole à la dose de 1cp faible par jour (400 mg de sulfaméthoxazole). La prophylaxie des autres infections n’est pas obligatoire, mais doit être adaptée au risque infectieux potentiel (contre la tuberculose, par exemple).

La surveillance régulière du revêtement cutané est importante car les patients ayant une GPA développent davantage de cancers non mélaniques que des sujets contrôles, possiblement en lien avec l’exposition prolongée aux immunosuppresseurs (27).

 

 

CONCLUSION

La GPA reste une maladie sévère, chronique, volontiers récidivante. Toutefois, grâce à un traitement adapté et prolongé, son pronostic s’est amélioré et la survie de la maladie atteint 75 % à 10 ans. Un des problèmes thérapeutiques majeurs est lié à la survenue d’effets secondaires des traitements, dont la gravité et la fréquence sont souvent liées à une prolongation du traitement difficilement évitable.


A RETENIR

La granulomatose avec polyangéite (de Wegener) (GPA) est une vascularite nécrosante associant une inflammation de la paroi vasculaire des vaisseaux de petit calibre et une granulomatose, péri- et extravasculaire.

Sur le plan clinique, elle se caractérise dans sa forme complète par des signes ORL, une atteinte pulmonaire et une atteinte rénale.

La GPA s'accompagne de la présence d'ANCA, de type cytoplasmique diffus, dirigés contre la protéinase 3 dans plus de 80 % des formes diffuses et dans 50 % des formes localisées. Les cANCA PR3 sont très spécifiques de la GPA et ont donc une importante valeur diagnostique.

Le traitement de la GPA repose sur l'association de corticoïdes et de cyclophosphamide ou de rituximab qui permet l’obtention de la rémission dans plus de 80 % des cas. L’azathioprine était le traitement d’entretien le plus utilisé mais le rituximab en entretien à faible dose diminue davantage les rechutes. Des rechutes surviennent dans plus de 50 % des cas. Un des problèmes thérapeutiques majeurs est lié à la survenue d’effets secondaires des traitements, dont la gravité et la fréquence sont souvent liées à une prolongation du traitement difficilement évitable.


Dr Xavier Puéchal, Pr Loïc Guillevin

Centre de Référence Vascularites Nécrosantes



REFERENCES

1.         Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, Hallahan CW, Lebovics RS, Travis WD, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992 ; 116 : 488-98.

2.         Reinhold-Keller E, Beuge N, Latza U, De Groote K, Rudert H, Nölle B, et al. An interdisciplinary approach to the care of patients with Wegener's granulomatosis. Long-term outcome in 155 patients. Arthritis Rheum 2000 ; 43 : 1021-32.

3.         Cordier JF, Valeyre D, Guillevin L, Loire R, Brechot JM. Pulmonary Wegener's granulomatosis. A clinical and imaging study of 77 cases. Chest 1990 ; 97 : 906-12.

4.         Puéchal X, Pagnoux C, Perrodeau E, Hamidou M, Boffa JJ, Kyndt X et al. Long-Term Outcomes of the Prospective WEGENT Trial: Azathioprine versus Methotrexate for Granulomatosis with Polyangiitis or Microscopic Polyangiitis Remission-Maintenance : Arthritis Rheumatol 2014 ; 66, 11 (Suppl.) : S820.

5.         Mukhtyar C, Flossmann O, Hellmich B, et al. Outcomes from studies of antineutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis: a systematic review by the European League Against Rheumatism systemic vasculitis task force. Ann Rheum Dis 2008 ; 67 : 1004-10.

6.         Boomsma MM, Stegeman CA, van der Leij MJ, et al. Prediction of relapses in Wegener's granulomatosis by measurement of antineutrophil cytoplasmic antibody levels: a prospective study. Arthritis Rheum 2000 ; 43 : 2025-33.

7.         Finkielman JD, Merkel PA, Schroeder D, et al. Antiproteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 2007 ; 147 : 611-9.

8.         Guillevin L, Pagnoux C, Seror R, Mahr A, Mouthon L, Toumelin PL for the French Vasculitis Study Group (FVSG). The Five-Factor Score Revisited: Assessment of Prognoses of Systemic Necrotizing Vasculitides Based on the French Vasculitis Study Group (FVSG) Cohort. Medicine (Baltimore) 2011 ; 90:19-27.

9.         Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010 ; 363 : 221-32.

10.       The Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group : etanercept plus standard therapy for Wegener's granulomatosis. N Engl J Med 2005 ; 352 : 351-61.

11.       Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, Bacon P, Tervaert JW, Dadoniene J, et al. for the European Vasculitis Study Group : A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003 ; 349 : 36-44.

12.       Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. Use of methotrexate and glucocorticoids in the treatment of Wegener's granulomatosis. Long-term renal outcome in patients with glomerulonephritis. Arthritis Rheum 2000 ; 43 : 1836-40.

13.       De Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, Tervaert JW, Feighery C, Gregorini G, et al. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005 ; 52 : 2461-9.

14.       Langford CA, Talar-Williams C, Barron KS, Sneller MC. A staged approach to the treatment of Wegener's granulomatosis: induction of remission with glucocorticoids and daily cyclophosphamide switching to methotrexate for remission maintenance. Arthritis Rheum 1999 ; 42 : 2666-73.

15.       Reinhold-Keller E, Fink CO, Herlyn K, Gross WL, De Groot K. High rate of renal relapse in 71 patients with Wegener's granulomatosis under maintenance of remission with low-dose methotrexate. Arthritis Rheum 2002 ; 47 : 326-32.

16.       Langford CA, Talar-Williams C, Barron KS, Sneller MC. Use of a cyclophosphamide-induction methotrexate-maintenance regimen for the treatment of Wegener's granulomatosis: extended follow-up and rate of relapse. Am J Med 2003 ; 114 : 463-9.

17.       Pagnoux C, Mahr A, Hamidou MA, Boffa JJ, Ruivard M, Ducroix JP, et al for the French Vasculitis Study Group : Azathioprine or methotrexate maintenance for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2008 : 359:2790-2803.

18.       Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC, Carlson KA, Schroeder DR, Specks U. Rituximab for refractory Wegener's granulomatosis : report of a prospective, open-label pilot trial. Am J Respir Crit Care Med 2006 ; 173 : 180-7.

19.       Aries PM, Hellmich B, Voswinkel J, Both M, Nolle B, Holl-Ulrich K, et al. Lack of efficacy of rituximab in Wegener's granulomatosis with refractory granulomatous manifestations. Ann Rheum Dis 2006 ; 65 : 853-8.

20.       Jones RB, Ferraro AJ, Chaudhry AN, Brogan P, Salama AD, Smith KGC et al. A multicenter survey of rituximab therapy for refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2009 ; 60 : 2156-68.

21.       Calich AL, Puéchal X, Pugnet G, London J, Terrier B, Charles P,et al for the French Vasculitis Study Group. Rituximab for induction and maintenance therapy in granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s). Results of a single-center cohort study on 66 patients. J Autoimmun 2014 ; 50 : 135-41.

22.       Jones RB, Cohen Tervaert JW, Hauser T, Luqmani R, Morgan MD, Peh CA et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010 ; 363 : 211-20.

23.       Specks U, Merkel PA, Seo P, Spiera R, Langford CA, Hoffman GS, et al for the RAVE-ITN Research Group. Efficacy of remission-induction regimens for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2013; 369: 417-27.

24.       Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, Khoutra C, Aumaitre O, Cohen P for the French Vasculitis Study Group (FVSG). Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2014 : 371 : 1771-80.

25.    Jayne DR, Gaskin G, Rasmussen R, Abramowicz D, Ferrario F, Guillevin L et al. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjuctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007 ; 18 : 2180-8.

26.      Stegeman CA, Tervaert JW, de Jong PE, Kallenberg CG. Trimethoprim-sulfamethoxazole (co-trimoxazole) for the prevention of relapses of Wegener's granulomatosis for the Dutch Co-Trimoxazole Wegener Study Group. N Engl J Med 1996 ; 335 : 16-20.

27.     Heijl C, Harper L, Flossmann O et al. Incidence of malignancy in patients treated for ANCA-associated vasculitis : follow-up data from European Vasculitis Study Group clinical trials. Ann Rheum Dis 2011 ; 70: 1415-21.

 

Mise à jour le 07/09/2015