Traitement des vascularites

Sommaire

CHOIX THERAPEUTIQUE INITIAL                                                    

EVOLUTION PREVISIBLE

PRECAUTIONS

GRANULOMATOSE DE WEGENER

  • Corticoïdes
  • Le cyclophosphamide
  • Les immunoglobulines
  • Autres traitements immunosuppresseurs. Nouveaux médicaments.
  • Les échanges plasmatiques

TRAITEMENT DE LA PERIARTERITE NOUEUSE

  • Traitement de la périartérite noueuse non associée à une étiologie infectieuse.
  • Traitement de la périartérite noueuse due au virus de l'hépatite B et des autres périartérites noueuses virales

TRAITEMENT DES CRYOGLOBULINEMIES MIXTES

 

Les vascularites regroupent plusieurs maladies qui comportent toutes une atteinte inflammatoire de la paroi vasculaire. Selon la vascularite en cause, le traitement est souvent différent et doit être choisi avec soin en fonction de nombreux paramètres dont la forme clinique, l'évolution prévisible, la sévérité ainsi que l'âge du patient et l'état cardiovasculaire et rénal.

Le traitement des vascularites est de mieux en mieux codifié grâce à des essais thérapeutiques prospectifs (266,268,269) et à un choix de traitements fondés sur une meilleure compréhension des mécanismes pathogéniques. Une meilleure connaissance de la prévention des effets secondaires potentiels des traitements a aussi permis d'améliorer le pronostic de ces maladies.

Nous discuterons ici les principes thérapeutiques d'un certain nombre de vascularites systémiques: granulomatose de Wegener, périartérite noueuse, polyangéite microscopique, cryoglobulinémie.

 

CHOIX THERAPEUTIQUE INITIAL

 

Afin d'aider le clinicien, nous avons établi un score d'emploi simple permettant de choisir le traitement le plus efficace et d'éviter tout sur-traitement (270). Ce score intitulé Five Factor Score (FFS) peut prédire la mortalité des malades atteints de certaines vascularites systémiques. Il a été validé dans une large série de patients atteints de périartérite noueuse, de polyangéite microscopique et de syndrome de Churg et Strauss (270). Pour le moment, il n'a pas été validé dans la granulomatose Wegener ni dans d'autres vascularites systémiques. Le score reflète l'impact pronostique de quelques paramètres cliniques et biologiques.

D'autres scores d'évaluation comme le Birmingham Activity Score (BVAS) (271) sont également utilisés pour le suivi des traitements. Une étude récente a permis de valider rétrospectivement ces scores et démontré leur intérêt pronostique (272).

 

 

EVOLUTION PREVISIBLE

 

L'évolution des vascularites est variable et le taux de rechute varie de 5dans la périartérite noueuse due au VHB à 23,4dans le syndrome de Churg-Strauss (273), 34dans la polyangéite microscopique à plus de 50dans la maladie de Wegener (274). La durée du traitement devrait probablement être décidée en fonction du risque de rechute. Un traitement plus court pourrait être proposé aux patients ayant une périartérite noueuse due au VHB, maladie caractérisée par une ou plusieurs poussées rapprochées contrairement au traitement de la maladie de Wegener où un traitement prolongé aurait pour but de réduire le taux de rechute. Nous y reviendrons.

 

PRECAUTIONS

 

Chez les patients âgés, les traitements agressifs comportant des doses élevées de corticoïdes et de cyclophosphamide doivent être discutés après mûre réflexion. À l'inverse, il ne paraît pas raisonnable de traiter insuffisamment des malades, quelque soit leur âge, présentant une affection sévère. En général, les doses de médicaments doit être réduites et adaptées à la réponse clinique.

 

GRANULOMATOSE DE WEGENER

 

Le traitement de la granulomatose Wegener repose sur l'association de corticoïdes et d'immunosuppresseurs. Dans les formes systémiques, les corticoïdes, lorsqu'ils sont prescrits seuls, ne permettent pas d'obtenir ni de maintenir la rémission.

La combinaison de corticoïdes et de cyclophosphamide est considérée par certains comme étant le "gold standard" (274). Néanmoins, les rechutes surviennent chez plus de la moitié des patients recevant une bithérapie prolongée (274) et le contrôle de l'affection nécessite un traitement dont la durée totale est parfois difficile à définir mais ne saurait être inférieure à 18 mois.

Une des conséquences est la survenue d'effets secondaires fréquents et sévères. Hoffman et coll. (274) ont démontré que le risque de survenue d'un cancer vésical était multiplié par 33, le risque de lymphome par onze, celui de tumeur solide par 2,4.

Corticoïdes

 

La dose initiale de corticoïdes est de 1 mg par kilo et par jour. Elle peut être parfois précédée, selon la gravité, d'un ou plusieurs bolus de méthylprednisolone (15 mg par kilo et par jour). Après un traitement initial de trois à quatre semaines, les corticoïdes doivent être diminués mais les habitudes thérapeutiques varient selon les médecins. Hoffman (274) propose un passage rapide à une corticothérapie à jours alternés afin de réduire les effets secondaires. Le contrôle de la maladie repose alors essentiellement sur le cyclophosphamide. En France, la tradition, plus que le résultat d'études contrôlées, consiste à traiter de façon continue avec des doses relativement élevées de prednisone. L'European vasculitis group (EUVAS) recommande des doses intermédiaires à celles employées dans les études américaines ou françaises. Objectivement, les résultats cliniques sont comparables, quelque soit le mode de décroissance de la corticothérapie.

Le cyclophosphamide

 

Le consensus sur les modalités d'utilisation du cyclophosphamide n'a pas été obtenu. La forme orale est prescrite à raison de 2 mg par kilo et par jour et la dose peut-être adaptée à la réponse thérapeutique, à la survenue d'effets secondaires et à l'âge. La durée du traitement varie d'un pays à l'autre: 18 mois en France et aux Etats-Unis, 3 à 9 mois au Royaume-Uni. En fait, la durée du traitement est en partie conditionnée par le choix du traitement d'entretien et un essai récent a montré qu'il était possible de contrôler la granulomatose de Wegener par 6 mois de cyclophosphamide suivi de 12 mois d'azathioprine, et que 18 mois de cyclophosphamide donnaient des résultats superposables (275).

Les bolus de cyclophosphamide ont également été proposés par plusieurs auteurs (276,277). Le cyclophosphamide est prescrit toutes les trois ou quatre semaines à la dose de 0,5 à 0,7 g par mètre carré. Que le cyclophosphamide soit prescrit par voie intraveineuse ou par voie orale, les deux modalités d'administration permettent à court terme d'obtenir les mêmes résultats. Néanmoins, le nombre de rechutes est plus élevé lorsque le cyclophosphamide en bolus est poursuivi au delà de la date de la rémission (276).

Les fortes doses de cyclophosphamide par voie intraveineuse peuvent être délétères chez malades en insuffisance rénale et l'ajustement de la dose à la fonction rénale est nécessaire. Une hydratation importante est indispensable, éventuellement complétée par le MESNA administré durant et après la perfusion de cyclophosphamide. Ces mesures préviennent la cystite hématurique et le cancer de la vessie.

Les immunoglobulines

 

L'intérêt des immunoglobulines par voie intraveineuse dans le traitement des vascularites aiguës découle de leur efficacité dans la maladie de Kawasaki. Elles préviennent le développement des anévrysmes coronaires (278). Les immunoglobulines par voie intraveineuse ont été essentiellement employées chez les malades qui rechutent d'une vascularite avec ANCA. Les résultats obtenus montrent une réelle efficacité de ce traitement qui permet également d'obtenir une diminution du titre des ANCA. Néanmoins, un certain nombre de malades rechutent et ce traitement doit être évalué au travers d'études prospectives. Le Groupe Français d'Etude des Vascularites (GFEV) a mis en place une étude prospective testant les IgIV en rechute des vascularites ANCA positives, dont les premiers résultats sont prometteurs. Cette thérapeutique est dans l'ensemble bien tolérée. Les immunoglobulines sont administrées par voie intraveineuse à la dose de 2 g par kilo chaque mois. La dose est délivrée en 2 jours mais nous recommandons une perfusion échelonnée sur 4 jours chez les malades souffrant d'une insuffisance rénale.

Autres traitements immunosuppresseurs. Nouveaux médicaments.

 

L'azathioprine est communément employée comme traitement d'entretien et paraît efficace et bien tolérée (275). Elle induit moins d'effets secondaires à long terme que le cyclophosphamide. La dose thérapeutique initiale est de 2 à 3 mg par kilo et par jour.

Le méthotrexate est également employé comme traitement d'entretien ainsi que dans certaines rechutes de granulomatose de Wegener (). La dose hebdomadaire est de 0,3 mg/kg/semaine. Son efficacité est inférieure à celle du cyclophosphamide mais de bons résultats ont été obtenus et ce médicament est l'objet de divers protocoles prospectifs (NIH, EUVAS, GFEV). Ce traitement peut aussi être responsable d'effets secondaires: toxicité hépatique, pneumonie d'hypersensibilité, hypoplasie médullaire transitoire etc.

D'autres médicaments ont été testés mais doivent être étudiés de façon plus approfondie. La cyclosporine paraît efficace chez quelques malades mais ne devrait pas être utilisée en première ou en seconde ligne thérapeutique. De nouveaux médicaments (mycophénolate mofétil (280), deoxyspergualine, leflunomide (281)) ont été essayés chez un nombre limité de malades. Ils ont toujours été prescrits en traitement d'entretien ou chez des malades qui rechutent ou qui présentent une forme réfractaire à une association de corticoïdes et de cyclophosphamide. Les résultats initiaux sont prometteurs. Leur utilisation ne peut toutefois pas être généralisée pour le moment. Les anti-TNF alpha pourraient avoir une indication en rattrapage des vascularites ne répondant pas ou échappant à des associations de corticoïdes et de plusieurs lignes d'immunosuppresseurs. Dans une étude pilote (282), nous avons montré qu'une rémission pouvait être obtenue dans tous les cas. Pour le moment, nous ne pouvons savoir si ces résultats se confirmeront à long terme.

Les anti-CD 20 (Rituximab) ont été proposés avec succès chez quelques patients atteints de granulomatose de Wegener. Nous n'avons pas de recul sur l'utilisation de cette molécule qui est porteuse de nombreux espoirs (283). Nous entreprenons dès le mois de mai 2004 un essai thérapeutique comparant un anti-TNF (infliximab) à un anti-CD 20 (Rituximab) chez les patients en rechute de vascularite avec ANCA. Ce protocole randomisé sera réalisé chez 20 patients dans un premier temps.

Les échanges plasmatiques

 

(voir aussi le chapitre sur le site)

Les échanges plasmatiques (EP) n'avaient pas, jusqu'à présent, d'indication reconnue dans les vascularites avec ANCA. Pusey (284) avait montré un bénéfice des EP sur la fonction rénale, alors que d'autres équipes ne constataient pas les mêmes résultats (285). Les résultats préliminaires d'un protocole de l'EUVAS, testant les EP chez des patients ayant une créatininémie supérieure à 600 µmol/l montrent qu'ils permettent de réduire significativement le nombre de malades dialysés à 3 mois (non publié).

 

TRAITEMENT DE LA PERIARTERITE NOUEUSE

 

Le traitement de la PAN est différent selon que la maladie soit primitive ou secondaire à l'infection par le VHB.

Traitement de la périartérite noueuse non associée à une étiologie

infectieuse.

 

 

Corticoïdes et immunosuppresseurs

Le traitement initial d'une périartérite noueuse sans infection par le virus de l'hépatite B. comporte une corticothérapie à forte dose. La posologie d'administration est comparable à celle définie au chapitre précédent. Les corticoïdes peuvent être donnés en une dose matinale unique ou en deux doses quotidiennes. Lorsque que les signes cliniques s'améliorent et que la vitesse de sédimentation se normalise, habituellement dans le mois suivant la prescription, la diminution de la dose peut débuter. La décroissance doit être progressive. L'arrêt peut intervenir entre neuf et douze mois. Lorsque la prednisone est associé au cyclophosphamide, la diminution de la dose de corticoïdes pourrait être plus rapide réduisant ainsi le risque de complications infectieuses.

Les critères de mise sous immunosuppresseurs sont ceux énoncés plus haut pour la PAM. L'utilisation d'un score pronostique est un élément clé de la décision et le FFS doit être appliqué dès le diagnostic posé.

Traitement de la périartérite noueuse due au virus de l'hépatite B et

des autres périartérites noueuses virales

 

 

En cas d'infection virale, une approche thérapeutique spécifique doit être choisie. Le traitement « standard », c'est à dire l'association de corticoïdes et d'immunosuppresseurs, stimule la réplication virale et aggrave l'évolution des hépatites chroniques. Bien que les corticoïdes et les immunosuppresseurs agissent efficacement sur les symptômes de la vascularite, ils perpétuent l'infection et facilitent la progression vers la cirrhose qui, à plus long terme, peut se compliquer de cancer du foie.

Connaissant l'efficacité des médicaments antiviraux dans l'hépatite chronique B et des échanges plasmatiques dans la périartérite noueuse, nous avons combiné les deux traitements (266). La justification de cette approche thérapeutique est la suivante: corticothérapie initiale permettant de contrôler les manifestations les plus sévères de la périartérite noueuse, puis arrêt brutal du traitement facilitant la séroconversion. L'adjonction d'échanges plasmatiques permet de mieux contrôler le cours évolutif de la périartérite noueuse.

La combinaison d'antiviraux (vidarabine, interféron alpha 2 b) donne d'excellents résultats et doit être préférée à tout autre traitement. Quarante et un malades infectés par le virus de l'hépatite B (266) ont été traités par les antiviraux (35 avec la vidarabine et six avec l'interféron). La survie à 10 ans était de 83 La séroconversion Hbe/antiHBe a été obtenu chez 21 des 41 patients. Une clairance totale du virus a été documentée chez 10 malades (24,4 . Trente-trois (56,1 n'ont plus exprimé aucun signe sérologique de réplication. Ces résultats sont bien meilleurs que ceux obtenus avec l'association corticoïdes, cyclophosphamide et échanges plasmatiques où la séroconversion n'était que rarement obtenue. En raison du caractère exceptionnel de cette maladie il n'a pas été possible de confirmer ces résultats par une étude randomisées. Nous venons aussi d'achever un essai contrôlé testant la lamivudine à la place de l'interféron et nous avons observé une efficacité comparable et une meilleure tolérance (résultats non publiés).

D'autres étiologies infectieuses ont été décrites mais restent peu fréquentes. Elle doivent faire l'objet d'une approche thérapeutique comparable (288).

 

TRAITEMENT DES CRYOGLOBULINEMIES MIXTES

 

Les cryoglobulinémies mixtes sont associées au virus de l'hépatite C dans plus de 80des cas (289,290). Elles ne sont symptomatiques que chez une minorité des malades. La stratégie thérapeutique à long terme n'est pas clairement définie.

Les corticoïdes et les immunosuppresseurs, qui sont fréquemment employés, stimulent la réplication virale et peuvent accélérer le développement d'hépatites chroniques et de cirrhoses, conditions favorisant la survenue de cancers du foie.

Nous avons proposé, chez quelques patients, une stratégie associant antiviraux et échanges plasmatiques (291). Malheureusement les échanges plasmatiques ne peuvent être arrêtés dans la majorité des cas en raison d'un phénomène de rebond. Les échanges plasmatiques doivent donc être toujours couplés au traitement médicamenteux.

Chez ceux qui sont asymptomatiques, il n'y a pas aujourd'hui d'argument formel pour traiter, essentiellement du fait de l'efficacité relative des médicaments antiviraux, de leur tolérance et de leur coût. Une surveillance est nécessaire.

Chez les malades présentant des symptômes dont la faible sévérité permet d'attendre la réponse thérapeutique (arthralgies, purpura, neuropathie sensitive par exemple), l'interféron alfa ou une combinaison d'interféron et de ribavirine a été utilisée avec succès, les malades répondant au traitement dans les 2/3 des cas (,).

Le traitement chronique est donc fréquemment proposé dans les cryoglobulinémies mixtes. Les corticoïdes et les immunosuppresseurs ne sont indiqués que dans les formes les plus sévères qui ne répondent pas l'interféron et aux échanges plasmatiques. Ils ne sont prescrits que la main forcée. Ils sont efficaces sur les symptômes cliniques et les malades s'améliorent. Le devenir à long terme est plus problématique en raison de l'aggravation de la fonction hépatique qu'ils sont susceptibles d'induire. Les rechutes surviennent mais répondent également au traitement. Les anti-CD 20 sont aussi prometteurs et notre expérience est encourageante mais nous manquons encore de recul pour le long terme.

Loïc GUILLEVIN

 

 

 

REFERENCES

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Mis à jour le 16/12/2012