Etude comparative de la tolérance et efficacité des 3 modalités de traitement d'induction (RTX vs CYC vs RTC/CYC) au cours des VAA

Nous vous invitons à participer à l'étude rétrospective multicentrique observationnelle et comparative de la tolérance et de l'efficacité des 3 modalités de traitement d'induction au cours des VAA : association rituximab+cyclophosphamide (« RITUXVAS ») vs. rituximab (« RAVE ») vs. cyclophosphamide. 

PROJET DE RECHERCHE

Rationnel (contexte et hypothèses)

Outre une corticothérapie à forte doses, le traitement d’induction des vascularites à ANCA repose classiquement sur le cyclophosphamide (voie intra-veineuse ou orale). Depuis, 10 ans, le rituximab (anticorps anti-CD20) émerge comme une alternative robuste. Dans les 2 études princeps, prospectives, randomisées, publiées en 2010 (études RAVE et RITUXVAS) 1-2, les taux de rémission complète dans les groupes cyclophosphamide et rituximab étaient similaires. Les taux de complications (infectieuses ou non) étaient également identiques à court terme (< 1 an). Plusieurs études non contrôlées ont secondairement confirmé l’efficacité du rituximab en dehors des études protocolaires3. Le rituximab est également efficace en situation de rechute ou de maladie réfractaire au cyclophosphamide confirmant l’intérêt de cette molécule.

Toutefois, les schémas thérapeutiques et les critères d’inclusion différaient entre ces deux études randomisées. Dans l’étude RAVE, les patients avec une GPA limitée, sans ANCA, avec une hémorragie alvéolaire suffisamment sévère pour nécessiter une ventilation mécanique ou avec une insuffisance rénale sévère définie par une créatininémie supérieure à 354 μmol/létaient exclus. Les schémas utilisés étaient les suivants : cyclophosphamide (voie orale 2 mg/kg/j pendant 3 mois) vs. rituximab 375 mg/m2 hebdomadaire pendant 4 semaines. Dans l’étude RITUXVAS, pour être inclus, les patients devaient présenter une glomérulonéphrite rapidement progressive (objectivée par une glomérulonéphrite nécrosante sur biopsie, ou une hématurie dans le sédiment urinaire) et recevaient un traitement par cyclophosphamide (intraveineux pour une durée de 3 à 6 mois suivi d’un entretien par azathioprine) ou un traitement par une association rituximab 375 mg/m2 hebdomadaire pendant 4 semaines et cyclophosphamide intraveineux  15mg/kg à J1 et J15. Dans cette deuxième étude, incluant des malades plus graves, l’intérêt de l’ajout du cyclophosphamide au rituximab sur le pronostic rénal, en ciblant en particulier l’infiltrat inflammatoire tubulo-interstitiel, a été évoqué4. En l’absence d’étude comparant la tolérance de ces trois approches sur le long terme (rituximab vs. rituximab + cyclophosphamide J1-15 vs. cyclophosphamide IV/PO 3-6 mois), le choix du traitement reste empirique. On peut toutefois noter qu’aucune société savante ne recommande actuellement l’utilisation de l’association rituximab + cyclophosphamide5.

De même, l’exclusion des patients avec les formes les plus graves, nécessitant éventuellement une prise en charge en réanimation, ne permet pas de dégager un schéma préférentiel dans ce sous-groupe de patients. Ces patients sont toutefois ceux nécessitant un traitement rapidement efficace mais présentant dans le même temps le risque de complications iatrogènes le plus élevé.

Originalité et Caractère Innovant

Aucune étude comparant l’efficacité et la tolérance des 3 approches thérapeutiques dans les formes sévères de vascularites à ANCA n’est actuellement disponible. En particulier, la place de l’association rituximab – cyclophosphamide est mal définie et a été testée dans une étude randomisée comparative mais d’effectif faible (44 patients).

Cette étude devrait permettre de préciser la tolérance de chaque modalité thérapeutique au cours des formes les plus sévères de vascularite à ANCA et en situation hors-protocolaire.

Objet de la Recherche

Comparer l’efficacité et la tolérance de 3 schémas thérapeutiques d’induction au cours des vascularites à ANCA sévères (1èrepoussée).

Objectif Principal

Évaluation de la tolérance des 3 schémas thérapeutiques d’induction (cyclophosphamide vs. rituximab vs. rituximab + cyclophosphamide) au cours des vascularites à ANCA sévères (1èrepoussée).

Objectifs Secondaires

  • Évaluation de l’efficacité de 3 schémas thérapeutiques d’induction (cyclophosphamide vs. rituximab vs. rituximab + cyclophosphamide) au cours des vascularites à ANCA sévères (1èrepoussée).
  • Quantification du nombre de vascularites à ANCA réfractaires
  • Évaluation de la tolérance hématologique des 3 schémas thérapeutiques pré-cités
  • Évaluation du risque de néoplasie secondaire
  • Caractérisation des infections secondaires (bactériennes, virales, mycologiques, parasitaires)
  • Évaluation du risque d’insuffisance rénale terminale
  • Évaluation du risque d’évènements cardiovasculaires (IDM, AVC)

Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal)

  • Critère composite (décès ou infection sévère nécessitant une hospitalisation)

Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires)

  • BVAS à M1, M3, M6, M12
  • Mortalité
  • Nombre d’hospitalisation pour infection
  • Nombre d’épisode de neutropénie <500/mm3, thrombopénie <100000/mm3, d’anémie nécessitant une transfusion
  • Nombre d’évènement cardio-vasculaire (IDM ; FA ; AVC)
  • DFG estimé à M1, M3, M6, M12
  • Nombre de rechute, délai

Population d’étude

Principaux critères d’inclusion

  • Âge > 18 ans
  • Diagnostic de vascularite pauci-immune à ANCA type polyangéite microscopique ou granulomatose avec polyangéite (1èrepoussée entre le 1erjanvier 2000 et le 1erseptembre 2018) selon les critères de l’ACR.
  • Au moins une atteinte d’organe parmi les suivantes : rénale, cardiaque, digestive, pulmonaire, neurologique centrale
  • Traitement d’induction par cyclophosphamide, rituximab ou association cyclophosphamide – rituximab, quelles qu’aient été les modalités utilisées.

Principaux critères de non inclusion

Diagnostic de granulomatose avec polyangéite et éosinophilie (ex-syndrome de Churg-Strauss) ou de péri-artérite noueuse.

Plan expérimental

Étude rétrospective multicentrique incluant des patients atteints de vascularite pauci-immune à ANCA type polyangéite microscopique ou granulomatose avec polyangéite dont la 1èrepoussée est intervenue entre le 1erjanvier 2000 et le 1erseptembre 2018. La comparaison des 3 schémas thérapeutiques portera uniquement sur la 1èrepoussée.

Les patients seront regroupés et comparés selon le schéma thérapeutique utilisé. Dans un 2èmetemps, une analyse de sous-groupes sera réalisée en fonction du type d’ANCA (anti-MPO, anti-PR3, ANCA négatifs) et de l’admission ou non en réanimation / soins intensifs lors de la poussée initiale.

Les variables quantitatives seront rapportées sous forme de médiane et interquartiles, puis comparées à l’aide du test de Mann-Whitney. Les variables qualitatives seront rapportées sous forme de nombres et pourcentages, puis comparées à l’aide du test de Fischer exact. Les facteurs prédictifs de rémission complète à M6, d’infection secondaire et/ou de mortalité seront recherchés à l’aide d’une analyse multivariée utilisant une régression logistique descendante pas-à-pas.

La survie sera évaluée à l’aide de courbe de Kaplan-Meier et d’un test du Log-rank, suivis par une analyse multivariée utilisant un modèle de Cox.

Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique

En l’absence d’étude comparant ces 3 approches thérapeutiques en situation réelle (hors-protocole), le traitement d’induction des formes graves de vascularites à ANCA reste empirique. L’éventuelle supériorité d’un des schémas thérapeutiques dans les formes les plus sévères (efficacité / tolérance) ne sera à priori pas testée en l’absence d’intérêt des laboratoires pharmaceutique à cette problématique, et seule une étude rétrospective de large ampleur permettra d’appréhender cette problématique.

Le pronostic global des vascularites à ANCA est désormais à rattacher principalement aux complications liées au traitement (infections, évènements cardiovasculaires, cancer…). Les décès liés directement à la maladie sont désormais rares.6Évaluer la tolérance des 3 schémas thérapeutiques dans les formes sévères de vascularite à ANCA, hors protocole, devrait nous permettre de préciser quels malades peuvent bénéficier d’un traitement intensif associant rituximab – cyclophosphamide (formes les plus graves de vascularites à ANCA), ou au contraire dont le risque de complications est élevé et ne devrait pas recevoir cette association.

 

BIBLIOGRAPHIE 

1- Stone J et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-Associated vasculitis. NEJM, 2010

2- Jones R et al. Rituximab versus Cyclophosphamide in ANCA-Associated Renal Vasculitis. NEJM, 2010.

3- Jones R et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-Associated renal vasculitis: 2-year results of a randomised trial. NEJM, 2015.

4- Berden AE et al. Tubular lesions predict renal outcome in antineutrophil cytoplasmic antibody associated glomerulonephritis after rituximab therapy. JASN 2012
5- Gheeta D et al. Comparisons of guidelines and recommandations on managing ANCA-Associated Vasculitis. Kidney International Reports, May 2018.

6- Bajema et al. The European Vasculitis Society 2016 meeting report. Kidney International Report, 2017.

Fiche de recueil

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