Place des échanges plasmatiques thérapeutiques dans la prise en charge des vascularites associées aux ANCA :     l’avis du Groupe Français d’Etude des Vascularites

Les échanges plasmatiques thérapeutiques (EPT) ont démontré leur supériorité comparativement aux bolus de méthylprednisolone sur la survie rénale à 12 mois, mais pas sur la survie globale, chez les patients avec une vascularite associée aux ANCA (VAA) et présentant au diagnostic une créatininémie supérieure à 500 mmol/L dans l’essai MEPEX publié en 2007 (Jayne et al., J Am Soc Nephrol, 2007).

Une méta-analyse publiée en 2011 (Walsh et al., Am J Kidney Dis, 2011) montrait une diminution significative de la survenue d’une insuffisance rénale chronique terminale (risque relatif 0,64 ; intervalle de confiance à 95% 0,47-0,88 ; p=0,006) et du risque de décès ou d’insuffisance rénale terminale à 1 an (risque relatif 0,81 IC 95% 0,66-1 ; p=0,04), mais pas de la mortalité.

Cependant, le suivi à long-terme des patients inclus dans l’essai MEPEX n’a pas montré de bénéfice à long-terme sur la mortalité et/ou la survenue d’une insuffisance rénale chronique terminale (Walsh et al., Kidney Int, 2013).

L’essai international PEXIVAS ayant inclus 704 patients a voulu répondre à la question de l’intérêt des EPT dans une population de patients avec VAA se présentant avec une insuffisance rénale définie par un débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 50 ml/min/1,73m² et/ou une hémorragie intra-alvéolaire.

Les patients étaient randomisés soit dans le bras échange plasmatique (7 échanges de 60 ml/kg sur 14 jours) soit dans le bras contrôle sans échange, puis recevaient des bolus de méthylprednisolone (1,5 à 3 grammes), et étaient ensuite randomisés une nouvelle fois soit dans un groupe corticoïdes à dose standard soit dans un groupe corticoïdes à une dose réduite d’environ 60%.

Quatre-vingt-dix-huit pour cent des patients inclus avaient une insuffisance rénale, tandis que 27% étaient atteints d'hémorragie alvéolaire, dont seulement 8-9% avaient une hémorragie intra-alvéolaire considérée comme sévère.

Le principal résultat préliminaire de cet essai concernant l’intérêt des EPT montre la survenue d’un décès et/ou d’une insuffisance rénale chronique terminale chez 28% des patients du groupe EPT (7 échanges sur 14 jours) versus 31% des patients sans EPT (hazard ratio 0,86 ; intervalle de confiance à 95% 0,65-1,13 ; p=0,27)

Aucune des analyses en sous-groupes, ni l’analyse séparée de la mortalité ou de la survenue d’une insuffisance rénale chronique terminale ne retrouvaient de bénéfice significatif des EPT.

L’analyse des patients ayant une hémorragie alvéolaire semble cependant montrer un signal en faveur des EPT, avec un risque relatif d’atteindre le critère primaire composite de jugement (décès et/ou insuffisance rénale chronique terminale) de 0,95 en l’absence d’hémorragie, 0,65 en présence d’une hémorragie modérée et 0,67 en présence d’une hémorragie sévère (différence non significative). Aussi, chez les patients ayant une hémorragie alvéolaire sévère, dont la plupart avaient également une atteinte rénale, la mortalité semblait moindre dans le groupe EPT [11/31 (35%) sans EPT versus 6/30 (20%) dans le groupe EPT].

En définitive, les résultats préliminaires de l’essai PEXIVAS montrent l’absence de bénéfice des échanges plasmatiques thérapeutiques sur la mortalité et/ou la survenue d’une insuffisance rénale chronique terminale au cours des VAA.

Parmi les différents éléments à prendre en compte dans l’interprétation des résultats, notamment des sous-groupes il est important de noter que :

• Un essai randomisé contrôlé est conçu pour répondre à l’objectif principal de l’étude (qui était dans l’essai PEXIVAS ambitieux avec une réduction de 35 % du risque relatif du critère principal), et le niveau de preuve des résultats issus des analyses en sous-groupe est toujours inférieur à ceux pour l’objectif principal

• Contrairement à l’essai MEPEX, l’ensemble des patients ont reçu des bolus de méthylprednisolone et le recul moyen par rapport à l’intervention thérapeutique était de plusieurs années, ce qui peut peut-être expliquer certaines différences avec MEPEX

• Nous n’avons pour l’instant pas d’information concernant le mode de présentation de l’atteinte rénale (aiguë versus progressive) et le type d’atteinte histologique (présence de croissants, formes granulomateuses, séquelles fibreuses à l’admission, degré de nécrose tubulaire aiguë, …), variables qui peuvent modifier grandement la réponse attendue aux EPT

• On ne peut exclure un possible biais d’inclusion ayant impacté le résultat de cet essai, les investigateurs ayant pu être hésitant à randomiser un patient dont le pronostic vital était mis en jeu, compte tenu des résultats antérieurs de l’essai MEPEX

• Il n’y a pas de données dans certaines formes cliniques sévères (vascularites cérébrales, myocardites, …)

Ainsi, le conseil scientifique du GFEV pense que même si l’utilisation des EPT doit désormais être réduite, on ne peut exclure leur intérêt chez certains patients, après discussion au cas par cas, en particulier :

• Patients ayant une hémorragie alvéolaire sévère

• Patients ayant une aggravation persistante de leur insuffisance rénale malgré le traitement conventionnel par corticoïdes associées au cyclophosphamide ou au rituximab

• Patients se présentant avec une glomérulonéphrite rapidement progressive et/ou une hémorragie alvéolaire sans diagnostic de certitude, au moins jusqu’au résultat de la recherche d’anticorps anti-MBG et/ou du diagnostic de certitude (avec un éventuel arrêt une fois le diagnostic de VAA posé).

Enfin, les données diffusées sur l’essai PEXIVAS l’ont été par la voie de présentations en congrès, et l’article définitif n’est pas encore publié. Il est donc possible que cet avis soit amené à évoluer dans les prochains mois.

Le Conseil Scientifique du GFEV

 EXCELLENTE NOUVELLE EN DIRECT DE CHICAGO !

La FDA vient de donner une autorisation de mise sur le marché au rituximab « en traitement de suivi de la granulomatose avec polyangéite et de la polyangéite microscopique en rémission » en Octobre 2018, avec le schéma et les doses issues de l’étude MAINRITSAN, conduite par le GFEV.

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/103705s5451lbl.pdf    (point 2.6)

La journée annuelle du GFEV aura lieu le jeudi 25 avril 2019 à Cochin (Amphi Dieulafoy)

VACCINATION ANTI-GRIPPALE ET VASCULARITES

La possible sévérité de la grippe chez les malades prenant des corticoïdes et/ou des immuno-suppresseurs pour traiter une vascularite nous encouragent à proposer une vaccination du malade ET de son entourage.

Le choix de vacciner tient compte du bénéfice attendu de la vaccination et des risques de celle-ci dans une maladie et une population donnée. Le faible niveau de risque de la vaccination plaide pour sa généralisation au cours des vascularites.

Toutefois, les situations ne sont pas identiques chez tous les malades et il faut connaître un certain nombre de limites à la vaccination, selon les vascularites et/ou leur traitement.

           - La vaccination est moins efficace lorsque le patient prend un immunosuppresseur et/ou des corticoïdes. Toutefois, la vaccination confère toujours un certain niveau de protection plaidant pour la vaccination.

       - Au cours de la granulomatose éosinophilique avec polyangéite (Churg-Strauss), la vaccination à la phase aigüe reste controversée et il n'est pas possible d'établir de recommandations claires.     

         - Les patients atteints de granulomatose avec polyangéite (Wegener) et de polyangéite microscopique ou d’autres vascularites, peuvent être vaccinés. La survenue de poussée de la maladie ou d’un effet secondaire après vaccination est exceptionnelle. Les effets secondaires ne sont pas plus fréquents que ceux observés après vaccination de la population générale.

        La vaccination est contre-indiquée chez les malades qui ont eu un effet secondaire grave après une précédente vaccination. Les réactions douloureuses locales, de poussée unique de fièvre ou de douleurs musculaires locales après la vaccination ne doivent pas être considérées comme des effets secondaires contre-indiquant la vaccination.

En conclusion :

1 - Il est souhaitable d’être vacciné ;

2 – Il faut que l’entourage du malade soit vacciné ;

3 – La vaccination est habituellement bien tolérée et les effets secondaires sont très rares ;

4 – Les contre-indications VRAIES sont rares ;

5 – L’efficacité de la vaccination est plus faible chez les patients traités par corticoïdes et/ou immunosuppresseurs.

Loïc Guillevin

Les présentations de la journée annuelle du GFEV du jeudi 29 mars 2018 sont disponibles et téléchargeables sur le site

Merci à l'association France Vascularites qui a remis au GFEV un don de 15.000€, à l'occasion de son Assemblée Générale, destiné à la recherche sur les vascularites

La première Journée Scientifique de notre Centre de Référence Maladies Autoimmunes et Systémiques Rares a eu lieu le Vendredi 6 Octobre 2017 à l’hôpital Cochin.

• Les inclusions NEUTROVASC ont été prolongées jusqu'au 25 mai 2017 à Cochin.

• Penser aussi à FAMILYVAS si vous avez une famille multiplex atteinte de vascularite.
  

•      Rituximab en traitement d’entretien des vascularites associées aux ANCA

MAINRITSAN :

Le protocole MAINRITSAN est terminé.

Il montre la supériorité du rituximab par rapport à l’azathioprine dans le traitement d’entretien des vascularites associées aux ANCA.

Résultats de l'étude MAINRITSAN : vidéo ou  diapositives.

MAINRITSAN 2 :

Le protocole MAINRITSAN 2  est terminé. Ses résultats sont publiés.

Il évalue le rituximab, en traitement d’entretien des vascularites associées aux ANCA, en comparant une administration systématique semestrielle (bras MAINRITSAN) à une administration selon la réascension des ANCA et CD19 (bras MAINRITSAN 2).

•  Vascularites du sujet âgé : Avantage au traitement d'induction allégé (CORTAGE)

• Recommandations du GFEV sur le rituximab dans les vascularites associées aux ANCA
  

Charles P. et al.: Rituximab: Recommendations of the French Vasculitis Study Group (FVSG) for induction and maintenance treatments of adult, antineutrophil cytoplasm antibody-associated necrotizing vasculitides.

Le GFEV (Groupe Français d'Etude des Vascularites) est une Association Loi 1901 qui a pour but :

• d'aider à promouvoir la recherche,
• de diffuser des informations actualisées aux médecins et patients,
• d'organiser et de coordonner des études thérapeutiques,
• de recenser et rassembler les médecins et chercheurs.

De nombreux protocoles et études thérapeutiques dans le domaine des vascularites systémiques ont été conduits et publiés sous l'égide du GFEV (plus de 36 protocoles prospectifs thérapeutiques ont été publiés depuis 1980, voir la page des protocoles du GFEV).

Le service de Médecine du Pr Guillevin a été labellisé en Novembre 2004 Centre de Référence National pour les Vascularites Nécrosantes et la Sclérodermie Systémique. Le label exact a été modifié en 2007 pour celui de Centre de Référence groupe I, maladies auto-immunes et maladies systémiques rares, en particulier pour les vascularites nécrosantes et la sclérodermie systémique. A ce titre, il a un rôle de coordination du réseau de prise en charge des patients atteints de ces pathologies en France, en coopération avec les Centres de Compétences et les autres Centres de Référence groupe I.

Mis à jour le 22/10/2018